Yanan Tian, aluna
do Programa de Doutoramento Conjunto entre a Faculdade de Ciências e
Tecnologia da Universidade de Coimbra (FCTUC) e a Macao Polytechnic
University (MPU), desenvolveu um modelo de inteligência artificial
(IA) que visa a descoberta e otimização de fármacos.
Esta
investigação, publicada na revista Nature Communications, foi
realizada sob a orientação dos professores Joel P. Arrais, do
Departamento de Engenharia Informática da FCTUC, e Huanxiang Liu, da
MPU, no âmbito do programa Dual Doctoral Degree MPU-UC, que visa
promover a cooperação científica e a formação avançada entre
Portugal e Macau.
As proteínas
quinases constituem uma das classes de alvos terapêuticos mais
relevantes na investigação biomédica. O seu potencial resulta do
papel central que desempenham na regulação de múltiplos processos
celulares, incluindo proliferação, diferenciação e morte celular.
No entanto, o desenvolvimento de inibidores altamente seletivos
continua a ser um desafio, devido à forte conservação estrutural
entre as quinases e ao elevado custo dos ensaios experimentais.
«Este
trabalho propõe o modelo MMCLKin, uma estrutura baseada em métodos
de IA avançada, concebida para prever com elevada precisão e
interpretabilidade a atividade e seletividade de inibidores de
quinases, acelerando significativamente o processo de descoberta e
otimização de novos fármacos direcionados»,
explica Yanan Tian.
O MMCLKin combina
redes de grafos geométricos, modelos de linguagem para sequências
proteicas e mecanismos de atenção multicanal para identificar as
características críticas das interações entre quinases e
fármacos. «Os
resultados demonstram que o modelo supera os métodos existentes na
previsão da afinidade e seletividade de inibidores, mesmo em casos
que envolvem estruturas desconhecidas ou quinases mutadas»,
afirma Joel P. Arrais.
De acordo com os
autores do estudo, os ensaios biológicos ADP-Glo validaram o poder
preditivo do modelo, demonstrando que cinco compostos sugeridos pelo
MMCLKin inibem de forma eficaz a mutação LRRK2 G2019S, associada a
doenças neurodegenerativas, sendo quatro deles ativos em
concentrações nanomolares. Estes resultados reforçam o potencial
do MMCLKin como ferramenta para acelerar o desenvolvimento de
terapias direcionadas, abrindo novas perspetivas para o desenho
racional de fármacos com maior seletividade e eficácia clínica.
«A
abordagem proposta representa um avanço na aplicação da
Inteligência Artificial à descoberta de fármacos, demonstrando
como modelos computacionais de nova geração podem reproduzir in
silico processos biológicos complexos que, de forma experimental,
podem demorar anos ou mesmo décadas. O MMCLKin exemplifica como
modelos baseados em IA conseguem simular e compreender interações
moleculares com um grau de detalhe que permite prever a atividade e a
seletividade de inibidores com elevada precisão»,
sublinham
Esta capacidade
permite a identificação rápida de candidatos terapêuticos
promissores, reduzindo significativamente o tempo e o custo da
investigação farmacêutica. Para além do seu impacto imediato, o
MMCLKin abre novas direções de investigação no campo da modelação
de quinases, ao proporcionar um quadro unificado para analisar
padrões estruturais, mutacionais e funcionais ao longo de toda a
família de quinases humanas.
«Este
tipo de abordagem pode evoluir para modelos generalistas capazes de
antecipar o comportamento de novas quinases — incluindo aquelas
ainda sem estrutura identificada — e apoiar o desenho racional de
terapias seletivas e personalizadas em diversas áreas, desde o
cancro às doenças neurodegenerativas»,
concluem.
O artigo
científico “Enhancing
Kinase-Inhibitor Activity and Selectivity Prediction Through
Contrastive Learning”
está disponível para consulta aqui.
*Sara
Machado
Assessora
de Imprensa
Universidade
de Coimbra• Faculdade de Ciências e Tecnologia
